2025年5月13日，北京大学第三医院心血管内科唐熠达教授团队在国际权威期刊Circulation杂志发表了题为《双特异性磷酸酶14介导MLKL去磷酸化抑制心肌细胞坏死性凋亡改善甲状腺功能减退导致的心力衰竭》（“Dusp14-Mediated Dephosphorylation of MLKL Protects Against Cardiomyocyte Necroptosis in Hypothyroidism-Induced Heart Failure”）的研究论文。

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研究团队揭示双特异性磷酸酶14（Dusp14）通过去磷酸化MLKL抑制心肌细胞坏死性凋亡，在甲减导致的心力衰竭中发挥关键保护作用，为治疗甲减导致的心力衰竭提供了新方向。

甲状腺功能减退可导致多器官功能障碍，其中心脏受累是甲状腺功能减退导致多器官受累的重要环节。然而，甲状腺功能减退导致心力衰竭的病理机制尚未完全说明。因此，亟需详细说明甲状腺功能减退导致心力衰竭的分子机制，并研发能够靶向改善甲状腺功能减退患者心功能的药物。

为说明甲减导致心力衰竭的分子机制，研究团队整合了生物信息学分析与动物模型实验。通过Malacards数据库分析甲减患者数据并结合丙硫氧嘧啶诱导的小鼠甲减心衰模型，初步提示并随后在动物实验中证实坏死性凋亡通路在甲减导致的心衰中被显著激活。团队进一步通过甲减/正常小鼠心脏转录组测序鉴定出关键差别表达基因Dusp14。QPCR和WB均证实，甲减小鼠心肌Dusp14的mRNA和蛋白表达水平均显著下调。免疫荧光共定位表明Dusp14主要定位于心肌细胞，并在甲减时表达减少。这提示Dusp14可能通过调控坏死性凋亡影响甲减性心衰进程。

研究团队进一步通过体内和体外实验验证Dusp14调控心肌细胞坏死性凋亡，发现Dusp14可通过调控MLKL的磷酸化发挥作用，通过在乳小鼠心肌细胞（NMCM）敲低和过表达Dusp14发现，Dusp14可抑制H₂O₂诱导的NMCM坏死性凋亡。同时，基于Dusp14KO小鼠以及腺相关病毒构建Dusp14心肌特异性过表达小鼠构建甲减心衰模型，发现Dusp14可显著改善小鼠心力衰竭。研究团队进一步通过分子对接及虚拟筛选技术，筛选出可调控Dusp14去磷酸化活性的小分子化合物P077-0472，并在体外证实其可抑制小鼠心肌细胞的坏死性凋亡，改善心肌细胞活性。

Dusp14介导的MLKL去磷酸化抑制心肌坏死性凋亡改善甲减导致心力衰竭

唐熠达团队致力于代谢性心血管疾病的发病机理与治疗策略研究，持续深耕甲状腺功能异常相关心血管疾病，领衔开展ThyroHeart系列临床研究，开展相关发病机制探索，近期成果先后发表在Circulation、JAMA Cardiology、Cell Reports Medicine等权威期刊。本研究成果有助于为该领域的诊疗提供新方向。

唐熠达为该文章的通讯作者，北京大学第三医院郑一天博士为文章的第一作者。